Trước tháng 8 năm 1945, Chợ Lách là một huyện thuộc tỉnh Vĩnh Long. Trong kháng chiến chống Pháp, theo Quyết định của UBKCHC Nam Bộ (1948), huyện Chợ Lách tách khỏi tỉnh Vĩnh Long nhập về tỉnh Bến Tre.

Sau ngày 30 tháng 4 năm 1975, theo chủ trương điều chỉnh lại địa giới các huyện, thị thì huyện Chợ Lách gồm 10 xã: Hòa Nghĩa, Hưng Khánh Trung, Long Thới, Phú Phụng, Phú Sơn, Sơn Định, Tân Thiềng, Vĩnh Bình, Vĩnh Hòa, Vĩnh Thành và thị trấn Chợ Lách.

Ngày 14 tháng 3 năm 1984, tách ấp Sơn Quy, 2/3 ấp Bình An, 1/6 ấp Phụng Châu của xã Sơn Định để sáp nhập vào thị trấn Chợ Lách.

Đến ngày 9 tháng 2 năm 2009, theo Nghị định 08/NĐ-CP[1] của Chính phủ, có những thay đổi như sau:

1. Thành lập xã Hưng Khánh Trung A thuộc huyện Chợ Lách trên cơ sở điều chỉnh 1.331,67 ha diện tích tự nhiên và 8.760 người của xã Hưng Khánh Trung
2. Thành lập xã Phú Mỹ thuộc huyện Chợ Lách trên cơ sở điều chỉnh 713 ha diện tích tự nhiên và 6.132 người của xã Phú Sơn
3. Đổi tên phần còn lại của xã Hưng Khánh Trung thuộc huyện Chợ Lách thành xã Hưng Khánh Trung B.
4. Thành lập huyện Mỏ Cày Bắc thuộc tỉnh Bến Tre trên cơ sở điều chỉnh 13.419,11 ha diện tích tự nhiên và 109.575 người của huyện Mỏ Cày và 2.044,67 ha diện tích tự nhiên và 14.802 người của huyện Chợ Lách (gồm toàn bộ diện tích tự nhiên và người của xã Hưng Khánh Trung A và xã Phú Mỹ).